proto-oncogene vs oncogene

原癌基因 proto-oncogene
本來是正常、甚至必要的東西
就像汽車裡面一個正常的「油門系統」，不是壞東西
負責幫細胞做 該長就長、該分裂就分裂、該活就活 的訊號
ex：生長因子受體、訊號傳遞蛋白、轉錄因子、Cyclin 等

致癌基因 oncogene（發音很像”uncle gym”）
是正常基因（原癌基因 proto-oncogene）發生突變、或copy數擴增、過度表達後，導致細胞生長失控
變成「油門卡死、一直踩住」的狀態
讓細胞過度增生、抗凋亡、偏向癌化，最終細胞異常增生，形成腫瘤

proto-oncogene 描述的是變壞之前的「正常狀態」
正常運作的電腦，要關機就關機，工作管理員要殺哪個程序就殺哪個程序

oncogene 更像壞東西（壞掉的原癌基因）
像是一台無法關閉的電腦（工作管理員掛掉、按關機鍵等強制關機沒反應）
電腦還在瘋狂運作，只是無法被正常控制了，輸入操作指令無反應

cellular vs viral

接著，一下就多了好多uncle
剛剛上面是基因的「狀態」（正常/失控）
底下是描述基因的「來源」（內/外）

細胞原癌基因 c-onc (cellular oncogene)
內建的「系統原生檔」，是正常細胞（cell）裡面本來就有的基因
像是Windows 裡的 System32 資料夾，負責讓電腦正常開機、運作
（祖傳代碼不能刪，刪了會死機）

病毒致癌基因 v-onc (viral oncogene)
病毒（virus）身上帶的致癌基因
就像駭客（病毒）自帶了一支惡意程式入侵電腦
這支程式是從外來的，系統裡根本沒有
只要壞程式一旦被執行，電腦就中毒失控（癌化）

特徵	v-onc（病毒致癌基因）	c-onc（細胞原癌基因）
身分	入侵的外來種（exogenous）	內建的原住民（endogenous）
結構	沒有 intron （從mRNA逆轉錄拷回來）	有 intron （是完整 genomic DNA）
電腦比喻	Cracked.exe（破解版） 破解認證系統，一開就狂跑	License.key（正版軟體） 需要輸入序號（訊號）才能跑
例子	v-src（Rous Sarcoma Virus 雞肉瘤病毒） v-ras（在大鼠肉瘤病毒發現）	c-src（人類正常細胞就有） c-ras（人類正常細胞就有）

c-onc ≈ proto-oncogene（正常細胞版）
v-onc ≈ oncogene（病毒帶來的版本）

c-onc 指的是位置（細胞內，宿主細胞基因體裡的同源基因）；proto 指的是狀態（還沒突變，正常狀態）

來源 \ 狀態	proto（正常）	onco（失控）
c-onc（細胞）	正常	失控
v-onc（病毒）	–	失控

proto– vs anti–

原癌基因 proto-oncogene
正常細胞中就存在，調控細胞的正常生長、分裂和分化，只在需要時被活化
當原癌基因發生基因片段丟失、點突變、擴增等異常，就會轉變為致癌基因
突變的致癌基因會讓細胞在沒有生長信號的情況下持續活化，促使細胞不斷生長、分裂，並逃避死亡，最終導致細胞異常增生，形成腫瘤
類似油門系統

抑癌基因 anti-oncogene（發音像 auntie gene 阿姨基因，阿姨會管理壞叔叔）
又稱 tumor suppressor gene（腫瘤抑制基因, TSG）
負責抑制細胞生長、修復DNA 或啟動細胞凋亡
類似煞車系統
ex: p53、Rb(retinoblastoma)

兩者其一失衡，都可能導致癌症！
一個會失去功能（抑癌基因），一個會過度活躍（致癌基因）

功能	來源	狀態	代表名詞
油門	內建（cell）	正常	proto-oncogene （原癌基因； c-onc 的正常型）
油門	內建（cell）	失控	oncogene（致癌基因； 由 c-onc 變壞）
油門	外來（virus）	正常	沒有這東西 （病毒不會帶 乖寶寶基因，帶了沒好處）
油門	外來（virus）	失控	viral oncogene （病毒致癌基因；v-onc）
煞車	內建（cell）	正常	tumor suppressor gene （抑癌基因；TSG）
煞車	內建（cell）	失控	mutated / inactivated TSG （抑癌基因失活；常見 two-hit）
煞車	外來（virus）	正常	沒有這東西 （病毒不會帶 正常煞車）
煞車	外來（virus）	失控	viral oncoprotein （病毒致癌蛋白；抑制/失活 TSG）

二次打擊學說

抑癌基因（anti-oncogene / TSG） 通常是隱性突變
意思是，壞掉一個還沒事，要兩個都壞掉才會出事
好比你正駕駛一台車，這車配備了兩組獨立的煞車系統
（因為我們有兩套染色體，一套來自爸爸，一套來自媽媽）
就算前輪煞車壞了，你還有後輪可以停。但是當前輪、後輪的煞車都壞掉了，就笑不出來了

Hit 1（第一次打擊）：
前輪煞車（來自爸爸的那條基因）被剪斷了
結果： 車子還能停嗎？可以。因為後輪煞車（來自媽媽的那條）還是好的
狀態： 細胞功能正常，但已經變得危險（帶因者）

Hit 2（第二次打擊）：
隨著時間過去（或是運氣不好、照輻射、化學毒物），剩下的後輪煞車也被剪斷了
結果： 兩組煞車全滅
下場： 車子停不下來 → 癌症（Cancer）

這稱為二次打擊假說（Knudson’s two-hit hypothesis）
這不是指一個人遭遇不幸、重重深受兩次打擊
而是指前後輪子（兩套染色體）的煞車都壞掉了
我們每對基因都有兩個等位基因（一個來自父、一個來自母），要兩個都壞掉，才會整個煞車失靈

類型	遺傳性（Familial / Hereditary）	偶發性（Sporadic / Non-hereditary）
出生狀態	全身細胞都已經帶有 Hit1（遺傳來的）	全身細胞都正常（兩煞車都是好的）
發生機制	只要運氣不好，隨便一個細胞發生 Hit2 就發病	必須在同一個細胞內，運氣極差地連續發生 Hit1 + Hit2
發病機率	極高	極低（要連續中兩次樂透）
特徵	通常是雙眼發病、發病年齡早	通常是單眼發病、發病年齡晚
比喻	先天不良：出廠時前輪煞車就被剪了	後天運氣差：前輪煞車意外斷了，過幾年後輪煞車也斷了

結論：
oncogene（油門）：
只要一個壞掉（卡死在催油門），車子就會爆衝 => 顯性突變（dominant）

anti-oncogene / TSG（煞車）：
前後煞車都要壞掉，車子才無法停下 => 隱性突變（recessive）

補充

two-hit 例外情況１：
haploinsufficiency 單倍劑量不足，只有一半（單套）的產量是不夠用的
一個煞車能減的速度有限，要兩個煞車同時踩才能停下
想像你的車是一台滿載的聯結車
雖然還有一條煞車線是好的，但因為車太重，這 50% 的力道根本煞不住，車子雖然有減速，最後還是撞了

就像一個很硬的開關沒按下去，需要兩隻手才勉強能按下
一隻手按的話因為沒答閾值門檻，根本不會觸發
稱為「全有全無律」（all-or-none law）

two-hit 例外情況２：
dominant-negative 顯性負顯性
有時候產物必須搭配協作，全部都是「好的」才有辦法作用
好比四軸無人機，四個螺旋槳都必須高速旋轉、精準配合，才能抵抗地心引力並維持水平
只要壞了一個葉片就無法平衡、無法飛行

p53 蛋白
必須 4 個手牽手（形成 Tetramer，四聚體）才能發揮功能去抓 DNA
如果只有一個 allele 突變（Heterozygous），你體內會產生 50% 正常 p53，50% 壞掉的 p53
然而，隨機4個湊一組，想要湊到四個全好的機率是 。

也就是說，雖然葉片良率還有50%（50%的正常基因）
但實際上真正能飛的無人機（能用的功能性蛋白）只剩下 6.25%
產品整體良率不是五成，而是不到一成！
所以一份壞掉也非常糟糕，效果從 100% -> 6.25%